据中国激光杂志网，于2023年08月30日报道，封面解读：封面元素主要包括大脑结构以及脑机交互的多种模态——光、电、声等。光束中的数字（0、1）表示利用光学成像和光遗传刺激分别读取或写入神经信息；大脑中的绿色表示基因编码荧光探针，红色血管表示血流活动成像；五线谱音符表示声学神经调控或听觉刺激；数据波形背景展示了电生理记录以及血流动力学数据；大脑下方舞动的是植入式柔性神经电极探针。诠释了通过多模态神经数据的综合分析，深度挖掘和解读大脑中与行为和认知相关的神经信息，从而实现对大脑结构功能多维度、高精度的探索。该方法为我们理解和调控大脑提供了新的途径和工具。
一、脑机共舞：植入式多模态神经接口揭秘
神经系统，由各种类型的神经元组成，通过以网络结构连接，并以电化学信号相互交流，构成了人类感知、思考和行为的内在基础。破译和理解神经活动的奥秘，对神经疾病诊疗、神经系统康复、基础脑科学和脑机交互等前沿领域具有重大意义，然而，对大脑复杂结构和功能的理解始终是自然科学和工程应用领域面临的一项重大挑战。在此背景下，神经接口技术得以发展，成为神经系统与外界物理设备进行信息交互的关键桥梁。
基于光、电、磁、声等不同模式的神经接口，通过神经信息增强的形式，能够使我们对大脑网络进行高精度的时空神经动力学分析。为了精确理解大脑神经网络及其工作机制，并能以高选择性治疗神经疾病，需要对神经活动进行高时空分辨率同步监测。通过神经植入物将电生理技术和光学方法的结合，能最大限度地增强两种方法的协同作用，同时弥补各自的缺点，图1给出了典型的结合双光子扫描成像和同步电生理记录的多模态神经接口原理示意图。
二、窥探神经：多模态神经记录与调控原理
多模态神经接口主要包括运用光学、电学、磁学、声学以及化学药物输送等方法来记录和调控神经活动，其中光学神经接口主要包括神经活动的光学记录和光学刺激，根据是否应用外源材料（包括光敏性的基因、纳米材料、染料化合物等）分为外源和内源两种方式。
外源光学记录的主要原理是通过分子合成技术或基因工程将荧光信号与神经元局部电位关联起来，并通过光学检测手段来观测和记录来自特定“活性”波长的荧光信号。荧光生物探针种类繁多，在神经科学中应用广泛，一般包括合成型、基因编码型和混合型（使用合成染料和基因编码蛋白的组合）。
现在，结合大规模单光子或多光子成像，我们已能读取清醒的、与动物行为学关联的神经环路活动。外源光学刺激则包括基于光化学作用的光活性分子、基于光热和光伏作用的纳米材料以及需要基因修饰的光遗传刺激；而内源光学信号（IOS）记录包括直接测量光与神经组织相互作用的散射特性，间接测量与大脑活动相关的标记物质的浓度变化两类。内源光学刺激主要利用某些神经元本身对特定光条件下的敏感特性进行光学调控等。
基于电学的神经接口技术一直是基础神经科学和转化医学最重要的神经技术之一，常用的神经电生理信号包括脑电图（EEG）、脑皮层电图（ECoG）、局部场电位（LFP）、动作电位（AP）或“峰电位（Spike）”信号等，这些主要通过神经电极进行采集。植入式神经电极及相关技术因具有亚毫秒量级的时间分辨率和在体检测单个神经元电信号的能力，在现代神经接口应用中备受青睐。值得一提的是，近年来兴起的柔性神经电极能提供完美的神经-电极界面，并实现长期稳定的大规模神经记录（图2）。本文主要探讨当前光学和电学神经接口的前沿进展，包括基于基因工程技术的外源性光学记录和刺激、血流动力学成像及植入式神经电极记录和刺激等方法原理。
三、光电并进：植入式光电神经接口前沿进展
植入式多模态神经接口集成了上述多种方法和工具，最大限度地发挥各种方法的优势和功效，为神经科学家提供访问大脑的全新途径，并为神经疾病治疗和康复等应用带来了变革性的影响。目前这类神经接口已在长期稳定操控大规模神经活动，以及恢复残疾人的感知觉和运动功能等方面取得了一定成效。然而，传统的不透明金属微电极会遮挡光学成像且产生光电伪影，从而限制了多模态神经科学的研究。
新型神经接口则以微纳制造技术和材料科学的进步为基础，采用更小尺寸和更高的功能密度，通过构建透明神经接口来改善光的传输和光学成像。基于这些创新的神经探针，科学家已成功在小鼠脑皮层进行了光学显微成像。与传统硬质电极相比，这种新型电极更具透明度和柔韧性，因此对成像质量的影响更小。柔性电极植入过程得益于电极的柔韧性，电极植入端可以弯折而不影响其信号记录（图3），这使得透明窗口可以直接正置贴附于大脑上，从而实现高保真的光电功能探测。此外，这种柔性神经电极在哺乳动物脑部长期植入后，能够维持神经元和毛细血管的完整性，显示出了其在神经科学研究和植入式脑机接口技术中的独特优势。
四、多维洞察：增强时空神经动力学分析
复杂的神经活动可在大脑的不同尺度上编码与行为和认知相关的丰富信息，这一尺度范围涵盖了单个神经元到各个脑区。然而，大部分研究通常集中在单一模式获取的神经活动上，并在单一尺度上使用同种模态的记录对神经动力学进行建模和解码，这就导致研究被限制在同一时空水平内的神经动力学上。由于这些传统研究方法模态具有的单一性，导致我们对神经活动的评估常常不全面。逐步发展起来的多种神经技术——电学、光学、化学等方法已使我们能够在不同的时间和空间尺度上记录和调控神经活动。
神经技术的持续创新推动了神经科学研究的范式不断转变，以便更有效地分析多模态和多尺度的神经元活动。多模态神经数据分析可以综合考虑空间和时间分辨率，并在多个尺度和维度上整合和阐明神经信息，为理解大脑认知、决策等神经活动的复杂机制提供了更加全面深入的视角，这对于开发有效的临床治疗方法至关重要。鉴于目前多模态数据分析尚无明确范式，论文中将分别阐述光学、电学以及行为学数据分析的一般方法。
五、总结与展望
自18世纪Galvani用金属工具对蛙腿神经进行电刺激建立“ 动物电学说”，到19世纪Cajal通过光学显微观测奠定“神经元学说”，再到20世纪细胞内电极、电压钳、膜片钳、功能核磁共振、基因编码荧光蛋白等一系列神经工具的发明，以及21世纪初光遗传学技术的诞生，神经科学的每一次重大突破都离不开神经技术与工具的革新。理解和破译拥有860亿个神经元和100万亿神经连接的人类大脑，是科学和工程领域面临的最大挑战之一。因此，建立和开发大规模、多尺度和高时空精度的神经记录方法和工具将是神经科学家在未来一段时间内的重要目标。
随着神经技术的迅猛发展，神经记录领域的“摩尔定律”已经变得不再适用（图4）。未来神经接口技术所面临的问题包括进一步提高神经记录的长期稳定性和信噪比，实现具有高精度和细胞类型特异性的神经调控。此外，在数据解析方面，亟需进一步发展多模态神经记录信号的分析算法，以及统一多模态数据集的标准。目前大部分工具只适用于模式动物或培养细胞，我们需要继续开发新的方法以记录和理解人类大脑活动及思维和行为，以及探索安全有效的神经疾病诊疗方案。最后，尽管神经接口的空前发展开辟了脑机接口（BCIs）等新兴热门领域，特别是以Neuralink为代表的全侵入式高带宽BCI技术，但其生物安全性、伦理和实际应用仍备受争议。
脑科学研究方兴未艾，我国于2021年正式启动“中国脑计划”，已对脑科学与类脑研究作出重点部署，美国脑计划也已迭代至2.0版本。可以预见，随着神经探针结构和材料的发展，以及纳米粒子、染料分子和基因编码蛋白等合成技术的革新，神经接口技术将不断突破神经记录和刺激寿命、定位和特异性的极限，最终打破生物活体组织和物理设备工具之间的界限。这些集成了先进光学与微纳电子技术、光遗传学、神经活动指示剂、声学和磁学等技术的神经方法和工具，为实现全新的多模态神经信息交互提供了前所未有的可能性。它们将具备空前的神经记录和调控能力，为大脑活动的多模态询问提供一个强大的范式，甚至有望从根本上改变大脑活动与物理世界的映射关系。
参考文献：
1. Fei He, Roy Lycke, Mehran Ganji, Chong Xie and Lan Luan. “Ultraflexible neural electrodes for long-lasting intracortical recording.” iScience 8, 101387 (2020).
2. Fei He, Colin T. Sullender, Hanlin Zhu, Michael R. Williamson, Xue Li, Zhengtuo Zhao, Theresa A. Jones, Chong Xie, Andrew K. Dunn and Lan Luan. “Multimodal mapping of neural activity and cerebral blood flow reveals long-lasting neurovascular dissociations after small-scale strokes.” Science Advances 6, eaba1933 (2020).
3. Fei He, Yingchu Sun, Yifu Jin, Rongkang Yin, Hanlin Zhu, Haad Rathore, Chong Xie and Lan Luan. “Longitudinal neural and vascular recovery following ultraflexible neural electrode implantation in aged mice,” Biomaterials 291, 121905 (2022).
4. Zhengtuo Zhao, Hanlin Zhu, Xue Li, Liuyang Sun, Fei He, Jason E Chung, Daniel F Liu, Loren Frank, Lan Luan, Chong Xie. “Ultraflexible electrode arrays for months-long high-density electrophysiological mapping of thousands of neurons in rodents,” Nature Biomedical Engineering 7, 520 (2023).
5. Roy Lycke, Robin Kim, Pavlo Zolotavin, Jon Montes, Aron Koszeghy, Esra Altun, Brian Noble, Rongkang Yin, Fei He, Nelson Totah, Chong Xie, Lan Luan. “Low-threshold, high-resolution, chronically stable intracortical microstimulation by ultraflexible electrodes,” Cell Reports 42, 112554 (2023).
课题组介绍
中国科学院上海光机所何飞研究员课题组致力于生物光电子与脑智能技术交叉研究，包括开发先进的植入式神经探针和生物光学成像方法，构建多模态神经接口并开展基础脑科学和脑疾病光电子诊疗等研究。课题组与境内外顶尖高校、研究所、医院和企业均有合作，对外交流机会众多，除致力于前沿颠覆性技术攻关外，相关成果正在面向临床医疗和企业转化。
通讯作者简介
何飞，研究员，博士生导师，课题组长。2010年于中国科学院上海光机所取得博士学位，曾长期在美国德州大学奥斯汀分校（2016~2019）和莱斯大学（2019~2021）等知名科研机构工作，近年来在Science Advances，Nature Biomedical Engineering，Cell Reports等期刊发表论文50余篇，应邀撰写中英文专著章节5章，申请发明专利10余项，在美国西部光电展（SPIE Photonics West）等学术会议作邀请报告10余次，目前担任《极端制造》和《计算机工程》等学术期刊青年编委。E-mail：hefei@siom.ac.cn。
